El síndrome de Down (SD) está causado por la trisomía del cromosoma 21. Actualmente se considera que el desequilibrio dosis-gen es el responsable de los fenotipos que se observan en la trisomía 21. Algunos fenotipos aparecen en todas las personas afectadas y otros aparecen sólo en parte de ellas. Además, para cada fenotipo hay una considerable variabilidad en la expresión.

El principal aspecto fenotípico del SD es un constante deterioro cognitivo, aunque muy variable en su gravedad. Las malformaciones congénitas ocurren con diferente incidencia: los defectos cardíacos congénitos (DCC), la enfermedad de  Hirschprung y la estenosis o atresia duodenal son algunos ejemplos. Es frecuente la laxitud congénita de tejido conectivo. Las personas con SD son propensas a desarrollar enfermedades autoinmunes (hipertiroidismo, enfermedad celíaca, trombocitemia, etc.). El retraso en el crecimiento es casi invariable.

Los defectos cardíacos congénitos ocurren en más del 40% de personas con SD. La especificidad del cromosoma 21 en los defectos de cojines endocárdicos queda patente debido al hallazgo de que el 70% de todos los defectos endocárdicos están asociados con el SD, las mayoría de los defectos de cojines endocárdicos  que se encuentran en la población general son los asociados con el SD. Otros defectos cardíacos son el defecto septal ventricular, los defectos septales atriales y la Tetralogía de Fallot.

El proceso de formación del corazón requiere la sutil integración de varios sucesos moleculares y morfogenéticos y debe implicar la acción de un gran número de genes. La gran incidencia de DCC en el SD sugiere fuertemente que los genes que mapean en el cromosoma 21 podrían estar implicados en la morfogénesis cardíaca y que su expresión anormal en la trisomía 21 podría alterar el desarrollo cardíaco.

Se ha reconocido en adultos con SD una alta prevalencia (hasta el 70%) de prolapso de la válvula mitral y regurgitación aórtica. Es posible que ambos defectos sean consecuencia de la laxitud congénita de tejido conectivo.

Los niños con SD representan aproximadamente un 3% de los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el 5-8% de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA). Los avances en investigación definen en general el papel fundamental que juega el cromosoma 21 tanto en niños con LLA como en niños con LMA.

Existe un riesgo 20 veces mayor de desarrollar leucemia en personas con SD. No ocurre lo mismo con otros tumores sólidos, con excepción del cáncer testicular, los tumores de las células germinales y el retinoblastoma. Hay un riesgo particularmente alto para un tipo de LMA, la leucemia megacariocítica (LMCA –M7). Además, hay un riesgo casi 4 veces mayor de LMA  que de LLA en niños con SD y la incidencia de LMA tiende notablemente hacia una menor edad, siendo raros los casos que superan los 5 años de edad. En cuanto al tratamiento, la evolución de la LLA en niños con SD es semejante a la de los niños sin SD, a diferencia de la evolución claramente mejor de los pacientes con SD-LMA en comparación con los no SD-LMA. Esto, en efecto, es debido a la mayor sensibilidad de los SD-LMA a la ARA-C y a otras antraciclinas. Una causa posible parece ser la mayor generación de radicales de oxígeno y el incremento de apoptosis espontáneas en múltiples sistemas celulares del SD.

Una de las expresiones más fascinantes del SD es el trastorno conocido como síndrome mieloproliferativo transitorio (SMT) o leucemia transitoria (LT). Se observa típicamente en neonatos y tiene una alta incidencia de remisiones espontáneas. Aunque en gran medida es clínicamente silente, en algunos casos hay peligro de muerte. En los casos graves, el niño puede nacer con hidrops fetalis y mostrar evidencia de fallo multiorgánico. La mortalidad neonatal puede oscilar entre un 11 a un 55%. Hasta un 30% de los que logran una remisión espontánea desarrollarán posteriormente una LMCA.

La patogénesis del SMT/LT y de la LMCA podría relacionarse con mutaciones del gen GATA1 (situado en el cromosoma X) que han sido detectadas casi exclusivamente en pacientes con SD afectados de estas formas de leucemia.

El retraso del crecimiento en el SD puede tener un origen multifactorial. No hay deficiencia de la hormona del crecimiento (HC), aunque se ha descrito una producción endógena suboptimal debido a una disfunción del hipotálamo. Se ha observado una deficiencia de IGF-1 en suero.

Los trastornos del sistema inmunológico en el SD se conocen bien pero no están claramente especificados. Recientes investigaciones han mostrado que un trastorno raro, el síndrome poliendocrino autoinmune tipo I (SPAI) es causado por una mutación del gen AIRE en el cromosoma 21. La alta prevalencia de enfermedades autoinmunes en el SD pude deberse a una desregulación del gen AIRE.

El hipotiroidismo tiene una mayor incidencia en el SD. El hipertiroidismo congénito primario persistente afecta al 0,07-0,10% de neonatos con SD, contra el 0,015-0,020% de neonatos de la población general. El hipotiroidismo adquirido también en mucho mayor. Los datos descritos oscilan  del 13 al 54% frente a valores que oscilan del 0,8 al 1,1% de la población normal.

Se han detectado autoanticuerpos tiroideos en el 13-34% de las personas con SD. La patogénesis de los trastornos del tiroides parece que está correlacionada con una combinación de autoinmunidad tiroidea e hipoplasia progresiva de la glándula tiroides.

Hay una condición exclusiva del SD que se caracteriza por el aumento persistente en la concentración de la hormona estimulante del tiroides (TSH), asociada con una concentración normal de tiroxina.

La enfermedad celíaca (EC), o intolerancia al gluten, es un trastorno gastrointestinal autoinmune observado con mayor frecuencia en el SD. Su prevalencia alcanza valores del 6%, mientras en que la población general desciende hasta el 0,43%. Sin embargo, en la población general, las formas silentes de la EC son más frecuentes que las formas clínicamente sintomáticas, mientras que esta proporción se invierte en el SD.

La susceptibilidad genética a la EC parece estar asociada con el complejo de histocompatibilidad mayor (CHM) codificado en la región Clase II del cromosoma 6. Hasta ahora no se ha presentado ninguna prueba sobre la relación genética de la EC con el cromosoma 21.

La secuenciación del cromosoma 21 fue un punto clave para comprender el SD. Las investigaciones recientes comienzan a identificar los componentes funcionales del cromosoma.

Hay dos categorías de genes en el cromosoma 21. Hay genes dosis-dependientes y no dosis-dependientes.  Sólo los primeros afectan al fenotipo, cuando están presentes en tres copias. El efecto en el fenotipo podría ser tanto directo como indirecto. El efecto indirecto puede ser debido a la interacción con genes o productos génicos de otros cromosomas. Su efecto en el fenotipo puede ser por un alelo específico y tener un efecto umbral.

Finalmente, la triplicación de ciertas secuencias no génicas conservadas (CNGs)  funcionales pueden contribuir al fenotipo SD.

Para complicar esta visión tan compleja, la hipotesis de la sobreexpresión (1,5 veces) de los genes que están presentes en 3 copias, ha sido parcialmente desafiada en el modelo murino con trisomía parcial, que muestra que sólo una fracción de los genes está sobreexpresada en el valor teórico, mientras que otras no están sobreexpresadas  o están expresadas a niveles que difieren en gran medida de los valores esperados.

Todos estos datos destacan la compleja regulación de la expresión génica relacionada con el desequilibrio de la dosis génica en el SD.

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